曾是国家炼金术师，却在伊修巴尔歼灭战后投身反政府运动的男子“冰冻之炼金术师”艾萨克，突然现身于中央。“焰之炼金术师”罗伊‧马斯坦奉大总统金‧布拉德雷之命，与拥有机械铠手脚的少年“钢之炼金术师”爱德华‧艾尔利克，以及其弟弟阿尔冯斯‧艾尔利克前往执行缉捕任务。艾萨克似乎有所企图，不断在中央残杀军人与市民。他真正的目的究竟是什么呢？

爱德与阿尔为了让温柔的妈妈复活，决定挑战被视为最大禁忌的“人体炼成”，然而等待着两兄弟的却是过于巨大的代价。某日，在陷入绝望深渊的两兄弟面前出现一名军人，他给了这两兄弟一个建议，那就是成为国家炼金术师。为了夺回失去的东西，艾尔利克兄弟开始了漫长的旅途！

爱德与阿尔得知里欧尔有个会使用“奇迹之术”的教主，因此来到此地。这名雷托教教主柯奈洛所施展的炼金术，居然违背了等价交换的原则。为了探查真相，爱德与阿尔在当地认识的少女罗珊的引领下，终于有机会与柯奈洛见面。

罗伊介绍一名“缀命之炼金术师”修‧塔卡给爱德与阿尔认识，塔卡是在两年前曾经成功合成合成兽的生体炼成权威。爱德与阿尔来到塔卡家寻找资料的同时，也与他女儿妮娜变得感情很好。另一方面，由于一年一度的国家炼金术师审定日即将到来，让塔卡感到相当焦虑。

震撼亚美斯多利斯，专挑国家炼金术师杀害且神出鬼没的神秘人物“伤疤男（斯卡）”出现在东都。爱德与阿尔在城里巧遇斯卡后，随即遭到斯卡的攻击。斯卡的惊人战斗能力与不可思议的“破坏的右手”，让爱德与阿尔完全没有招架之力。

为了修复损毁的机械铠，爱德、阿尔与阿姆斯特朗一起回到故乡利塞布尔。当他们在中途的车站休息时，阿姆斯特朗凑巧看到一名男子。这名男子叫马可博士，他过去曾在军方的研究所研究炼金术的医疗应用，伊修巴尔内乱后却突然失踪。爱德一行人前往探访马可，此时他们才发现原来马可曾经奉军方的命令研究过“贤者之石”的这项惊人事实。

爱德与阿尔来到国立中央图书馆第一分馆寻找马可的研究资料，但是他们抵达后看到的却是分馆遭到大火吞噬后的惨状。为了确认马可的资料是否真的曾经放在分馆，在罗斯少尉的安排下，他们去见了一名据说对分馆的资料很熟悉的少女榭丝卡。经过一番询问后，榭丝卡证实了那些资料确实是放在已经烧光的分馆。正当爱德等人为此感到沮丧时，榭丝卡提出了一个意外的提案。

为了追查贤者之石的真相而潜入第五研究所的爱德，发现了画在地面的贤者之石炼成阵。此时，身穿盔甲的男子48号对爱德发动攻击。另一方面，在研究所外等待爱德的阿尔，也遭到66号的袭击。在激烈的战斗中，他们发现了一个意外的事实，原来48跟66居然和阿尔一样，都是灵魂附着于盔甲上的存在。

爱德在第五研究所的战斗中不仅损坏了机械铠，身体也受了重伤。他马上联络在利塞布尔的温莉，请她前来中央修理机械铠。此时，阿尔因为巴利的一句话而陷入了迷惑。“自己的灵魂跟记忆，是否都是哥哥假造出来的？”这种疑惑在他心中渐渐扩散开来，最后甚至开始影响了他们对从未动摇的兄弟之情。

爱德与阿尔在病房里，将第五研究所发生的事情告诉阿姆斯特朗与休斯等人。人柱、贤者之石的炼成阵，以及有着衔尾蛇刺青的一群人，让这一连串的谜题更为加深。此时，大总统布拉德雷突然出现在他们面前。他告诉爱德等人军方内部正有人图谋不轨，并要求他们在掌握事件全貌之前不得轻举妄动。虽然得到大总统的忠告，但敌人的魔爪仍伸向了意外的人物身上。

在温莉的强烈要求下，爱德与阿尔跟她一起来到机械铠技师的圣地“拉修巴雷”。没想到抵达后不久，爱德身为国家炼金术师的证明银怀表却被一名叫帕妮娘的少女给扒走了。但也因为发生了这件事，让爱德等人与帕妮娘，以及帮帕妮娘制作机械铠双脚的多明尼克与他的家人产生了意外的互动。温莉看到多明尼克的机械铠技术后，马上表明希望能拜他为师。就在此时，原本怀孕的多明尼克儿媳莎特拉，突然感到了阵痛。

爱德与阿尔抵达达普利斯后，与师父伊兹米久违地重逢。他们见到伊兹米没多久，就从伊兹米口中得知父亲霍恩海姆的消息。当晚，爱德想起了第一次见到伊兹米时发生的事。母亲过世后不久，爱德与阿尔为了磨练自己的炼金术，因而死缠着伊兹米要求收他们为徒，没想到等待着两人的却是为期一个月的无人岛野外求生训练。两兄弟最后能否找到伊兹米要他们找出的“一即是全，全即是一”的答案呢？

罗伊终于调回了中央。另一方面，被人造人打成重伤的斯卡，也开始准备前往中央。此时，为了找回真理之门的记忆而暂住在伊兹米家的阿尔，遇到了一群自称知道阿尔秘密的诡异人士。阿尔后来才发现，原来这些人居然全部都是合成兽。

在伊兹米的扰乱下，让爱德与格利德的战斗出现了转机。没想到此时金‧布拉德雷突然率领国军冲入建筑物，打算歼灭格利德与他的同伙。格利德原本打算派部下抱着阿尔逃走，结果却遭到金‧布拉德雷的阻挡，并对人造人的格利德发动压倒性的猛攻。在这场战斗中，格利德从布拉德雷的眼中看到了让他无法置信的东西。

当斯卡与尤基正准备出发前往中央时，一名神秘少女“梅”突然出现在他们面前。能够使出“炼丹术”这种不可思议法术的这名女孩，自称是来自东方的大国‧兴国，前来亚美斯多利斯的目的则是为了寻找长生不老的方法。另一方面，为了修理机械铠而来到拉修巴雷的爱德与阿尔，认识了一名倒在路上的少年‧麟，他同样也是来自兴国，目的是为了得到贤者之石。当爱德被麟问到关于贤者之石的事时，爱德却谎称他什么都不知道。没想到此时，爱德与阿尔的背后突然被人持刀抵住。

罗伊与巴利接触后，渐渐掌握休斯遭到杀害的事件真相，罗伊的一连串行动最后也被人造人们发现。此时，与温莉一起来到中央找休斯的爱德与阿尔，却从在军部见到的玛丽亚‧罗斯口中得知休斯已死的震惊消息。但此时温莉已先行独自前往休斯家。

罗斯被当成杀害休斯的嫌犯，遭到军方拘禁。眼看罗斯的处境越来越危险，没想到巴利却在此时袭击了拘留所，将刚好也被关在该处的麟也一并救出逃亡。在军方下令格杀勿论的缉捕令后，爱德与阿尔为了探求事件的真相而前往中央司令部。没想到在他们抵达司令部之前，罗伊就已经出现在罗斯面前，并朝着她发射火焰闪光。

在罗伊的命令下，阿尔被独自留在中央，爱德则与阿姆斯特朗一起前往利塞布尔。没想到抵达不久就在布莱达的安排下，暗中前往传说中的王都‧克塞鲁克塞斯的遗迹。爱德经过一番努力才跨越大沙漠，并在该处与福爷重逢。爱德一行人在福爷的带领下前往遗迹的内部，没想到却在这里意外地遇见了某个人。

罗伊对人造人策划的作战，即将进入最后关键。巴利为了寻找自己的肉体而潜入第三研究所的地底，罗伊也与哈勃克、阿尔等人一起进入。哈勃克与罗伊分成两路前进，却在途中遇见打算来收拾他们的拉丝特，罗伊在此时才得知人造人的真实身份与秘密。罗伊虽然感到困惑，最后仍成把握一丝机会引发大爆炸，将拉丝特炸成碎片。但在贤者之石惊人力量的加持下，复活的拉丝特却在瞬间用自己的矛锐利地刺穿哈博克与罗伊的身体。

爱德与阿尔的父亲霍恩海姆，久违地回到了利塞布尔。但爱德因为不满他让母亲朵莉夏受苦，因此对他也相当不客气。霍恩海姆在得知爱德两兄弟曾做过人体炼成后，以疑问的口气对爱德说“那真的是朵莉夏吗？”。隔天，霍恩海姆离开村子后，爱德与比拿可前往老家的迹地，目的是为了挖出被埋于该处的自己的罪孽证据，由人体炼成做出的母亲遗体。